Unul din subiectele cele mai actuale ale momentului este autofagia, cuvânt care provine din grecescul «auto», adică «pe sine», şi «phagia», care înseamnă «a mânca, a devora» – un proces natural de autocurăţare a celulelor. În prezent, cercetătorii care studiază autofagia cred că boala Alzheimer, cancerul, bolile autoimune, diabetul, bolile cardiovasculare sau hepatice… toate aceste boli ar putea fi asociate unei autofagii defectuoase.
Cine a descoperit autofagia?
Descoperirea mecanismului autofagiei este relativ recentă. În 1963, belgianul Christian de Duve (Premiul Nobel pentru fiziologie în 1974) a descris un mecanism de degradare a proteinelor în interiorul celulelor şi l-a denumit autofagie. În 1988, japonezul Yoshinori Oshumi (Institutul de Tehnologie din Tokyo) a fost primul care a observat la microscop, în celulele de drojdie fără nutrienţi, vezicule implicate în autofagie. A primit premiul Nobel pentru medicină în 2016 pentru descrierea acestui mecanism.
Mecanisme fiziologice
Celulele corpului pot fi comparate cu maşini, în care trebuie înlocuite piesele pe măsură ce se învechesc. Cu timpul, este necesară şi înlocuirea componentelor subcelulare, apoi, cum celula devine prea îmbătrânită pentru a se mai justifica o reparaţie, aceasta este distrusă pentru a face loc unei noi celule sănătoase.
Apoptoza (moartea celulară programată) este un proces care se declanşează în celulă când aceasta ajunge la o anumită vârstă şi o determină să se sinucidă. Totuşi, doar atunci când anumite componente celulare necesită înlocuire, se declanşează autofagia.
Autofagia este o formă complexă de curăţare celulară: este un proces fix şi ordonat, care consistă în a descompune şi a recicla componente celulare atunci când energia necesară supravieţuirii lor a devenit insuficientă. Când toate componentele celulare defecte sau bolnave au fost eliminate, organismul poate începe procesul de reînnoire. Celule şi ţesuturi noi sunt generate pentru a le înlocui pe cele care au fost distruse. Astfel se reînnoieşte organismul.
În timp, componentele celulare nedorite se acumulează atunci când procesele legate de autofagie nu sunt activate în mod regulat. Aceasta favorizează apariţia anumitor boli cum ar fi cancerul. De notat că un nivel ridicat de glucoză, insulină şi proteine poate inhiba autofagia. În schimb, postul şi antrenarea corpului în a menţine pauze cât mai lungi între mese o activează.
Autofagia sau cum celulele îşi reciclează propriile deşeuri
În organism, celulele sunt supuse unor deteriorări constante datorate diferitelor procese metabolice. Pe măsură ce îmbătrânim şi suntem supuşi stresului (mai ales stresul oxidativ), aceste deteriorări devin din ce în ce mai numeroase. Aici intră în scenă autofagia. În chiar interiorul celulei, aceasta permite degradarea tuturor proteinelor îmbătrânite, a agregatelor proteice devenite prea mari, etc. Astfel, anumite componente ale celulelor, cum ar fi faimoasele mitocondrii, centrale energetice, sunt curăţate şi funcţionarea celulară devine astfel optimă. Dacă celulele nu îndeplinesc acest proces de autofagie, ele acumulează “deşeuri”, care reprezintă mediul propice pentru inflamaţie şi pentru numeroasele boli cronice asociate.
Celulele noastre conţin două centre principale de reciclare:
– PROTEAZOMUL este un mic grup de proteine. Înghite proteinele individuale aşa cum un copil aspiră spaghetele. Ajunsă în interiorul proteazomului, proteina este descompusă în aminoacizi, cărămizile de bază.
– LIZOZOMUL, o bulă mare înconjurată de enzime toxice, este responsabil de reciclarea mai importantă. Lizozomul poate astfel să degradeze structuri celulare mari sau organite, cum ar fi mitocondriile, centralele de energie în formă de păstaie. Pentru a devora o mitocondrie, celula o înfăşoară mai întâi într-o membrană. Această membrană este apoi transportată spre un lizozom. Membrana se contopeşte în lizozom, care desface apoi mitocondria. Resturile sunt eliminate prin canale de pe suprafaţa lizozomului.
Lizozomii sunt instrumente versatile de eliminare a deşeurilor. Pe lângă absorbţia materialului învelit în membrană, aceştia pot atrage şi proteine individuale prin intermediul unor portaluri speciale de pe suprafaţa lor. Resturile mărunţite aruncate de lizozomi nu sunt deşeuri inutile. Celula utilizează aceste materiale pentru a construi noi unităţi funcţionale, refăcându-se astfel treptat din componente vechi.
Acest proces de autodistrugere/reciclare poate fi perceput ca o pierdere de timp şi energie, dar în realitate este un proces esenţial supravieţuirii noastre, din diferite motive. De exemplu, proteazomii sunt capabili să distrugă foarte rapid anumite proteine, ceea ce permite celulei să păstreze controlul asupra concentraţiei de proteine. Lizozomii, pe de altă parte, permit celulei să nu depindă de alimentaţie pentru a crea molecule noi.
Pe lângă efectele sale asupra deteriorării celulare, autofagia este folositoare şi în cazul unui deficit de hrană. Lizozomii devin într-adevăr mai activi atunci când timpul dintre mese creşte sau când nu mâncăm. Celulele răspund la înfometare producând doar moleculele cele mai importante pentru supravieţuirea lor şi permiţând lizozomilor să cureţe restul.
La ce foloseşte autofagia?
Această strategie de supravieţuire celulară, autofagia, este vitală pentru toate animalele, plantele, ciupercile şi protozoarele, care se bazează pe ea pentru a supravieţui în perioade de foamete. Autofagia se declanşează nu doar în cazul deficitului de hrană. Ea este vitală şi în cazul bebeluşului. În momentul naşterii, organismul noului-născut are nevoie de enorm de multă energie pentru a începe noua călătorie singur. Şi chiar în acel moment i se taie cordonul ombilical.
Cercetători japonezi au demonstrat la şoareci că lizozomii trec la putere maximă în momentul naşterii, pentru a reveni la o funcţionare normală o zi sau două mai târziu. Putem spune aşadar că autofagia are ca funcţie principală furnizarea nutrienţilor pentru funcţii celulare vitale în perioadele de post sau în alte situaţii de stres, cum ar fi lipsa de oxigen.
Cum să activezi autofagia?
Autofagia este esenţială pentru buna sănătate a celulelor. Dar cum putem preveni scăderea activităţii sale, în special odată cu vârsta?
Am văzut că activitatea autofagiei creşte când organismul nu mai este alimentat. Astfel, rărirea aportului alimentar permite creşterea naturală a activităţii autofagiei. Acesta este parţial motivul pentru care în protocolul anti-Alzheimer al dr. Bredesen se recomandă o pauză de cel puţin 12 ore între sfârşitul cinei şi micul-dejun.
Postul intermitent sau «fasting» (gruparea aportului alimentar într-o fereastră de 8 ore pe parcursul zilei) creşte activitatea autofagică. Postul în zile alternative creşte, de asemenea, activitatea autofagică.
Inducerea autofagiei se face şi prin stresul natural al celulelor (mai ales a celulelor din muşchi, ficat, creier sau pancreas) datorită exerciţiilor fizice (de rezistenţă).
Generarea unei cetoze lejere cu o dietă săracă în glucide (carbohidraţi) şi bogată în grăsimi poate creşte activitatea autofagică a celulelor.
Care este molecula cea mai eficientă pentru blocarea autofagiei?
Calea de semnalizare mTOR este foarte studiată în cercetările făcute asupra longevităţii. Ținta rapamicinei la mamifere (mTOR) este un senzor pentru proteine şi aminoacizi. Se activează când acestea sunt consumate. Activarea sa inhibă mecanismele de autofagie şi provoacă îmbătrânirea celulară. Paradoxal, restricţia proteinelor ar putea permite menţinerea celulară şi formarea de noi proteine.
Atunci când autofagia este mai puţin eficientă, aceasta ar putea avea ca efecte apariţia diverselor boli: cancer, boala Alzheimer, boli autoimune, diabet, boli cardiovasculare sau hepatice…
Cum putem deci împiedica scăderea activităţii autofagiei odată cu vârsta?
Prima soluţie – modul de a mânca.
Mâncatul inhibă autofagia celulelor, mai ales prin creşterea nivelului de nutrienţi circulanţi. În schimb, când organismul nu se mai alimentează, activitatea autofagică a celulelor creşte, deoarece insulina (hormonul care reglează nivelul zahărului din sânge) scade, în timp ce glucagonul (hormonul care pune în circulaţie zahărul stocat în ficat) creşte. Crescând nivelul de glucagon prin post, ar fi astfel cel mai bun mijloc cunoscut la momentul actual de a activa autofagia.
Posturi diverse – Repartizarea aportului alimentar creşte aşadar în mod natural autofagia. Cel mai indicat ar fi postul timp de 24 până la 48 de ore, dar acest lucru nu este la fel de uşor de făcut ca postul intermitent.
Dieta ketogenică – Studii afirmă că starea de cetoză provoacă o activitate crescută a autofagiei. Cetoza se obţine postind, dar şi prin intermediul unei alimentaţii bogate în grăsimi şi săracă în carbohidraţi: dieta ketogenică. Studiile pe animale au arătat că această dietă a permis activarea căilor metabolice ale autofagiei, reducând leziuni cerebrale în timpul şi după o criză de epilepsie.
În practică:
– Evitaţi gustările şi alte ronţăieli între mese.
– Încercaţi apoi să săriţi peste o masă pe zi, din când în când. Sau încercaţi un post intermitent. Postul de 24 ore o dată pe săptămână poate fi o rutină bună de adoptat. Fiecare trebuie să găsească formula de post care i se potriveşte. În «Ghidul complet al postului», dr. Fung oferă mai multe posibilităţi de a posti. Încercaţi pe cea care vi se potriveşte mai bine stilului dumneavoastră de viaţă.
– Nu luaţi suplimente proteice fără zahăr atunci când postiţi, aşa cum se recomandă uneori. Deoarece aminoacizii cu lanţ ramificat din proteine inhibă activitatea autofagică a celulelor.
– Dacă faptul de a sări peste o masă vi se pare de neconceput, puteţi adopta dieta ketogenică, dar în acest caz, ar fi bine să fiţi sfătuit de un dietetician, de exemplu. Într-adevăr, pentru a nu inhiba autofagia, cantitatea de proteine din alimentaţie trebuie să fie precisă. Iar aportul de carbohidraţi şi grăsimi trebuie să fie foarte precis într-o dietă ketogenă.
– În orice caz, dacă aveţi probleme de sănătate (prediabet, diabet, hipertensiune…) sau dacă luaţi medicamente, ar fi mai bine să consultaţi un specialist înainte de a demara un post, chiar şi intermitent.
A doua soluţie – exerciţiile fizice
O altă metodă de inducere a autofagiei, prin stresul natural al celulelor (mai ales cele din muşchi, ficat, creier şi pancreas): exerciţiile fizice. Legătura dintre autofagie şi sport încă nu este pe deplin cunoscută, dar unii oameni de ştiinţă cred că beneficiile sănătăţii prin sport s-ar putea datora faptului că activează autofagia celulelor.
Studii pe animale au arătat, într-adevăr, că sportul a indus activitate autofagică în diverse organe: inimă, muşchi, celule beta din pancreas, celule adipoase. Un alt studiu a arătat că antrenamentul la altitudine pentru sportivii de anduranţă activează autofagia prin căi metabolice legate de lipsa oxigenului. Aceasta ar explica performanţa îmbunătăţită datorată antrenamentului în zona muntoasă.
Autofagia ar putea juca astfel un rol important în reglarea diverselor funcţii metabolice cu prilejul practicării sportului.
În practică:
– Studiile nu ne spun care sunt cele mai bune exerciţii fizice (şi pentru ce durată) pentru a declanșa autofagia. Totuşi, actualele studii înclină pentru efortul de anduranţă pe termen relativ lung.
– Practicarea unei activităţi în aer liber, tip bicicletă sau alergat, timp de 30 până la 90 de minute, ar fi o strategie eficientă pentru inducerea autofagiei. Alergarea sau mersul cu bicicleta la altitudine pot reprezenta un mijloc de inducere a activităţii autofagice.
– Unele persoane folosesc sesiuni intense de antrenament de forţă pentru inducerea autofagiei, chiar dacă nu există studii din acest punct de vedere. De exemplu, un antrenament intens pe intervale (HIIT – High Intensity Interval Training), 20 de minute de exerciţii bine alese şi intense, ar fi suficiente pentru activarea autofagiei.
A treia soluţie: un somn odihnitor
Autofagia pare a se declanşa ciclic, în funcţie de momentul zilei, îndeosebi noaptea. Ceasul nostru biologic, de 24 de ore, afectează activitatea autofagică a celulelor. Orice perturbare a ritmului nostru circadian (ceasul nostru biologic) poate duce la o perturbare a activităţii autofagice a celulelor. A fost demonstrat că un somn perturbat întrerupe autofagia. Conform oamenilor de ştiinţă, un somn odihnitor ajută autofagia.
În practică:
Fiecare dintre noi este diferit, însă un somn de 6 până la 8 ore neîntrerupt este considerat un somn bun. Dacă somniferele şi anxioliticele nu sunt recomandate pe termen lung, exisă totuşi unele trucuri şi substanţe care vă pot ajuta să dormiţi bine în mod natural.
Încă sunt multe de învăţat despre mecanismele autofagiei şi cum să le activăm. Introducerea postului intermitent în viaţa de zi cu zi şi practicarea unui sport regulat, ar putea constitui primii paşi valoroşi către îmbunătăţirea activităţii autofagiei celulare.
Autofagia şi bolile cronice
Cazul complex al cancerelor
Un proces funcţional de autofagie ar putea ajuta la protejarea împotriva cancerului. Pe măsură ce mitocondriile îmbătrânesc, ele elimină particule reactive, radicali liberi, care pot face ravagii într-o celulă şi pot provoca mutaţii genetice potenţial canceroase. Prin reciclarea mitocondriilor defecte, lizozomii pot face celulele mai puţin susceptibile de a-şi deteriora ADN-ul şi de a deveni astfel canceroase. Dacă pierderea autofagiei este asociată cu un risc mai mare de a dezvolta cancer, unele celule canceroase folosesc autofagia pentru a supravieţui şi a prospera într-un mediu toxic pentru ele (cum ar fi chimioterapie, radioterapie). Aceasta a fost demonstrat în modele de cancer avansat al pancreasului, de exemplu.
În acelaşi timp, anumite tratamente sunt eficiente pentru că activează mecanismele autofagiei, iar restricţia calorică, care favorizează ea însăşi autofagia, a fost descrisă ca un mijloc terapeutic de încetinire a dezvoltării anumitor tumori. Prin urmare, autofagia apare ca un mecanism ambivalent în cancer, putând după caz, să suprime proliferarea tumorală sau, dimpotrivă, să o favorizeze, ceea ce complică intervenţiile terapeutice. Toate acestea depind de tipul de celulă canceroasă, de caracteristicile sale genetice şi micromediul tumoral.
Bolile neurodegenerative (Alzheimer, Parkinson..)
Aceste boli, fie Alzheimer, Parkinson, boala Huntington sau boala Lou Gehrig (scleroză laterală amiotrofică) şi altele, au două lucruri în comun.
În primul rând, conţin agregate proteice pliate incorect, care se acumulează în neuroni, provocând disfuncţia/moartea acestora. În celula sănătoasă, proteinele care nu sunt pliate corect sunt degradate de proteazomi. Dacă capacitatea proteazomilor este depăşită, mecanismele de autofagie sunt activate pentru eliminarea agregatelor proteice şi structurilor celulare care au fost iremediabil deteriorate de aceste proteine.
Al doilea punct în comun al acestor boli este existenţa mitocondriilor defecte. Aceste mitocondrii deteriorate reprezintă un risc considerabil pentru celule, deoarece ele provoacă o creştere considerabilă a nivelului de radicali liberi care pot deteriora celula şi codul său genetic. Pentru remedierea acestei situaţii, celulele separă mitocondriile defecte din reţeaua celorlalte mitocondrii şi le elimină prin autofagie. Dacă însă mecanismele autofagiei sunt inoperante, mitocondriile defecte se acumulează, crescând riscul de îmbolnăvire.
Spre deosebire de cazul ambivalent al cancerului, autofagia pare, aşadar, a fi un mecanism extrem de favorabil pentru prevenirea sau inversarea bolilor neurodegenerative.
Infecţii
Autofagia ţinteşte şi elimină numeroase bacterii din care amintim: Mycobacteria, Listeria, Salmonella, Legionella, Shigella şi streptococi din grupa A. Acest proces se numeşte xenofagie. De îndată ce aceste bacterii pătrund în citosol, ele sunt prinse în membrane autofagice şi eliminate. De menţionat, totuşi, că unele tulpini bacteriene au conceput strategii pentru a evita autofagia.
Bolile autoimune şi inflamaţia
Autofagia intervine în controlul proceselor inflamatorii şi în dezvoltarea anumitor globule albe, limfocitele. Animalele la care autofagia nu funcţionează sunt mai susceptibile la boli autoimune, cum ar fi lupus, poliartrită reumatoidă, psoriazis, diabetul de tip 1, scleroza în plăci.
Prin urmare, cercetătorii îşi pun speranţe mari în activarea autofagiei ca mijloc terapeutic împotriva acestor boli.
Autofagia, esenţială longevităţii?
Declinul capacităţii de autofagie celulară odată cu vârsta ar putea să favorizeze apariţia numeroaselor boli comune la persoanele în vârstă. Incapabile să-şi mai cureţe şi să-şi recicleze deşeurile, celulele se blochează. Dacă această ipoteză se dovedeşte a fi corectă, ar putea fi posibilă încetinirea îmbătrânirii prin inducerea autofagiei.
Ştim de multă vreme că animalele supuse unei restricţii calorice trăiesc mult mai mult decât celelalte animale hrănite normal. Descoperiri recente au arătat că restricţia calorică creşte autofagia celulară şi o menţine la un nivel ridicat. Animalele par să răspundă restricţiei calorice hrănindu-se cu propriile celule, ca pe timp de foamete. În acelaşi timp, celulele se curăţă de molecule şi organite defecte, ceea ce ar explica încetinirea îmbătrânirii.
Sau, altfel spus, îmbătrânirea ar fi rezultatul acumulării diferitelor daune celulare de-a lungul vieţii, ducând la boli, apoi moarte. Prin limitarea acestor daune celulare, autofagia ar putea încetini îmbătrânirea şi prevenirea unor boli. Este una din ipotezele ştiinţifice actuale. În mod similar, cercetătorii ştiu că o singură mutaţie genetică poate creşte enorm speranţa de viaţă a unui animal. De exemplu, mutaţiile care reduc activitatea receptorilor de insulină şi a factorului de creştere IGF-1 pot dubla speranţa de viaţă a nematodelor. Interesant este că aceste gene care cresc longevitatea acţionează prin reglarea fină a mecanismelor de întreţinere şi reparare celulară. Iar cercetătorii au identificat aceleaşi gene şi la oameni.
Autofagia şi menţinerea echilibrelor metabolice
Celulele de grăsime (adipocitele) ale persoanelor obeze au arătat o activitate autofagică scăzută. După o intervenţie chirurgicală bariatrică care are ca rezultat un aport restrâns în nutrienţi, activitatea autofagică a adipocitelor are tendinţa să revină la normal. De altfel, o autofagie scăzută a celulelor ficatului are legătură cu rezistenţa hepatică la insulină, deşi nu se ştie încă dacă este o cauză sau o consecinţă a acestei insulino-rezistenţe.
Autofagia pare să joace un rol important şi în menţinerea ţesutului muscular de calitate. Faptul că activităţile autofagice sunt reduse în organe cheie pentru echilibrul metabolic sugerează că această deficienţă ar putea fi cauza ascunsă a bolilor metabolice legate de stilul de viaţă. Consumul excesiv/sau insuficient ar putea aşadar provoca aceste boli, nu numai prin rezistenţa la insulină, ci şi prin suprimarea sau reducerea autofagiei celulare.